作者：爱风湿
中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种慢性炎症性风湿性疾病，会影响中轴骨骼并导致严重的疼痛和残疾。它也可能与关节外表现有关。早期诊断和适当的治疗可以降低疾病的严重程度和进展风险。生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（TNFi）和白介素（IL）-17A抑制剂（如苏金单抗、依奇珠单抗）是降低疾病活动性、减少炎症和关节损害的有效药物。Janus激酶（JAK）抑制剂也可用于治疗axSpA，但许多患者都经历了所谓的治疗失败。目前关于治疗失败的定义通常含糊不清，可能取决于治疗目标的严格程度、是否包含周围症状/关节外表现或患者的整体健康状况。
在详尽的文献综述后，我们提出了一个基于以下状态丧失的定义：基于强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）-CRP评估的低疾病活动、没有关节外表现以及低疾病活动对患者总体健康的影响。除了因安全性或不耐受性原因停止治疗外，还可以根据发生时间区分两种类型的治疗失败：原发性失败（治疗开始后6个月内无反应，或缺乏疗效）和继发性失败（6个月内有反应，但此后无效，或随着时间的推移逐渐失效）。
医生应仔细考虑治疗失败的时机和原因以决定下一步的治疗步骤。在第一次TNFi治疗失败的情况下，改用另一类药物（如IL-17抑制剂）似乎是合理的，因为III期试验表明先前暴露于TNFi的患者对IL-17阻断的反应高于安慰剂。当发生继发性失败，并且怀疑由抗药物抗体（ADAs）引起的疗效丧失时，如果可能，建议分析血清TNFi和ADAs浓度；当存在ADA和低TNFi水平的情况下，改变TNFi是合理的，因为这样可以恢复TNF-α的阻断功能。如果有ADA不存在/低且药物治疗水平足够，则切换到另一个目标可能是最佳策略。
要点概述：
axSpA是一种慢性炎症性疾病，会导致严重的疼痛和残疾；
生物制剂如TNF-α抑制剂和IL-17A抑制剂已被证明可有效降低疾病活动性和进展风险，但一些患者试验缺乏（主要治疗失败）或失去（继发性治疗失败）治疗反应；
由于治疗失败的定义往往是模糊的，我们在此提出一个基于以下状态的定义：基于ASDAS-CRP的低疾病活动度、关节外表现缺乏、低疾病活动对患者总体健康的影响；
医生应仔细考虑治疗失败的时机和原因以决定下一步的治疗步骤。主要选择是针对相同的生物途径（在TNFi之间转换）或切换到另一类药物（IL-17A抑制剂）。
axSpA可导致身体机能和与健康相关的生活质量下降。此外，由于频繁使用卫生资源带来的高昂直接成本以及与工作效率损失相关的间接成本给医疗保健系统带来了巨大的社会和经济负担。因此，预防进行性结构损伤和残疾的早期诊断和治疗对于治疗axSpA至关重要。非甾体抗炎药（NSAIDs）、定期运动和物理治疗是活动性axSpA患者的一线干预措施，然而，并非所有患者都能通过这种策略充分控制疾病或耐受高剂量和（或）长程的NSAIDs，因此有相当一部分患者需要升级治疗。
目前最有效的药物是生物改善病情抗风湿药（bDMARDs），包括肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和针对白介素（IL）-17A的苏金单抗和依奇珠单抗。新疗法Janus激酶抑制剂（JAKi）也被批准用于axSpA。不幸的是，许多患者（约40%）经历了治疗失败。后续管理具有挑战性，执业临床医生应仔细考虑停用第一次bDMARDs治疗失败的时机和原因，以决定下一步的治疗。为了促进这一过程，我们基于当前文献对axSpA的现有疗法和治疗策略进行了叙述性综述，并根据疾病活动度提出了治疗失败的定义。我们还讨论了治疗失败后的不同处理方法以及与此问题相关的不确定领域。
axSpA的二线治疗：bDMARDs和JAK1i
获批用于axSpA的TNFi有英夫利西单抗（及其生物仿制药，尽管该药物未被批准用于nr-axSpA）、依那西普（及其生物仿制药）、阿达木单抗（及其生物仿制药）、戈利木单抗和赛妥珠单抗。如表1所示，在12~24周的临床试验中，目前所有被批准用于治疗对NSAIDs反应不足的活动性axSpA的TNFi，在ASAS20反应率和其他结果方面均明显优于安慰剂。其他研究表明，TNFi可维持其安全性和有效性数年，并延迟结构进展，由于缺乏或丧失疗效而停止使用第一个TNFi的比率为13%~68%。
抗IL-17药物的出现扩展了放射学和非放射学axSpA患者的治疗选择。几项III期临床试验证明了IL-17抑制剂如苏金单抗和依奇珠单抗对r-axSpA的疗效（表1），其与TNFi观察到的疗效相似。在探索TNFi治疗失败后抗IL-17作用的首批研究中，抗IL-17药物的反应率高于安慰剂。此外，在接受抗IL-17药物治疗的患者中，79%~89%的患者未观察到影像学进展。最近对nr-axSpA患者的研究发现，苏金单抗和依奇珠单抗显示出与r-axSpA患者相似的疗效（表1）。
根据一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期研究，乌帕替尼是唯一获批用于r-axSpA的选择性JAK1i。与安慰剂组相比，乌帕替尼组有更多患者达到ASAS40反应（表1）。虽然SELECT-AXIS2（NCT）的初步数据支持其在这一人群中的有效性，但该试验未包括生物暴露患者和nr-axSpA患者。
ASAS/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会/美国脊柱炎协会/脊柱关节炎研究和治疗网络（ACR/SAA/SPARTAN）指南推荐TNFi作为一线bDMARDs，因为其具有丰富的临床使用经验和已知的安全性。然而，后续指南更新应考虑最新证据，当考虑到新的真实数据和抗IL-17药物和JAKi临床试验的长期结果时，该建议可能会发生变化。目前也缺乏关于在抗IL-17阻断后使用TNFi的数据。
axSpA疾病活动的测量
上述临床试验中药物疗效的评估主要基于ASAS20或ASAS40反应率，但这些终点并不能反映患者在治疗一段时间后的最终疾病状态。理想情况下，用于评估ax-SpA疾病活动性的措施应该在临床实践中易于实施，并且与患者和医生都相关。巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）是一种经典的疾病活动综合测量方法，它收集了六个患者报告的变量以评估炎症的临床症状。从历史上看，活动性疾病的定义是BASDAI水平至少为4。最近的强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）纳入了实验室炎症评估[使用C反应蛋白（CRP）或红细胞沉降率（ESR）]，具有良好的特异性和敏感性。ASDAS可能是脊柱炎症的替代标志物，并与结构损伤进展相关。此外，ASDAS已经验证了疾病活动状态的临界值：低于1.3被认为是非活动性疾病或缓解，1.3~2之间为低疾病活动度，2.1~3.5之间为高疾病活动度，高于3.5为疾病活动度非常高。
在此量表的基础上，一些国际和国家指南提倡以达到临床缓解（ASDAS1.3）或至少低疾病活动度（ASDAS2.1）为目标进行治疗。ASDAS对两种检查之间的最小临床重要改善的临界值是1.1或更高，至少2.0个单位的变化被认为是重大改善。另一方面，ASAS对临床严重恶化的定义是至少增加0.9。一般而言，治疗应根据疾病的其他症状和体征（中轴、外周、关节外）、合并症、社会心理因素和患者意见进行个体化治疗。
生物治疗失败：时间、原因和争议
bDMARDs治疗失败可以通过客观措施（如检查中存在疾病的活跃表现、可归因于疾病活动的CRP水平升高，或磁共振成像检测到的炎症性病变）或结果来检测，或通过患者报告结果（PROs）来评估。然而，有时客观测量的结果与PROs不一致，这可能是由于一些因素造成的，例如一些没有炎症证据的患者持续疼痛，以及影响患者健康和疼痛感知的其他方面的影响，如睡眠障碍或疲劳，这在类风湿关节炎患者中已观察到。年龄、教育水平、性别、影像学损伤或合并症等因素会影响患者处理或报告其疾病过程的方式，这一事实不容忽视。由于治疗依从性和持续性对其成功至关重要，因此在明确治疗失败之前，必须验证患者对治疗的依从性是否足够。需要考虑的一个重要问题是，一种药物可能会导致不良事件或不良反应（即使它有效），因此治疗失败和停药并不完全取决于疾病活动。
除了由于安全性或不耐受性原因停止治疗外，根据发生时间可区分两种类型的治疗失败：原发性失败（治疗开始后6个月内无反应或缺乏疗效）和继发性失败（6个月内有反应，但此后无效，或随着时间推移逐渐失效）。无反应或失去反应之间的区别通常是模糊的，并且取决于治疗目标的严格性（缓解、低疾病活动、临床试验中使用的ASAS反应）和使用的药物及其作用/效果的速度（表2）。其他可以修改治疗失败定义的因素是在评估反应中是否包含外周症状/肌肉骨骼外表现或健康状况。事实上，ASAS推荐了一种经过验证的工具来评估axSpA患者的健康状况，即ASAS健康指数（ASAS-HI），以测试临床试验和日常实践中的现实生活功能。TICOSPA试验是第一项评估严格控制和靶向治疗对axSpA患者潜在益处的研究，与常规护理相比，它在改善ASAS-HI方面显示出良好的效果，虽然它没有统计学意义。
确定治疗失败要考虑的另一个方面是可能发生的放射学进展。改良的斯托克强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）需要2年的时间才能可靠地检测到变化，但除了X线片以外的成像方法如低剂量计算机断层扫描（CT），有可能更早地识别axSpA的椎体和（或）骶髂关节进展。另一方面，CT或MRI可能有助于判断症状的出现或恶化是否反映了治疗失败或其他疼痛来源，如退行性或椎间盘突出疼痛。在某些临床情况下，MRI活动性病变的发现可能会加强对治疗失败的怀疑。
治疗失败后的治疗策略
医生在治疗axSpA患者时面临的困境之一是在生物治疗失败的情况下该怎么办。更多TNFi替代品的引入使这一决定变得更加复杂。基于人群的研究表明，切换到第二个bDMARDs（TNFi或IL-17抑制剂）的临床反应低于未接受过生物治疗的患者。尽管如此，当治疗失败或不耐受时，需要进行药物转换。根据ASAS-EULAR的建议，对于第一次TNFi治疗失败的患者，在重新考虑诊断和适应证后换用另一类药物即IL-17抑制剂更为合理。苏金单抗和依奇珠单抗的III期试验结果支持之一观点，在先前暴露于TNFi的患者中，IL-17抑制剂的反应高于安慰剂。然而，至少有一项研究表明，在先前的TNFi失败后，苏金单抗与TNFi替代药具有相似的有效性。在IL-17阻断失败的情况下，没有关于从抗IL-17转换为TNF抑制的可靠数据。
值得注意的是，生物制剂可能会引起不必要的免疫反应（免疫原性），这可能会改变药物的生物利用度，从而导致疗效丧失。TNFi治疗产生的抗药物抗体(ADA)可能是导致二次治疗失败的主要原因之一。因此，测定血清ADA或药物水平可以确定反应不佳的原因，并有助于决定后续治疗的选择。在存在ADA和低TNFi水平的情况下，TNFi之间的循环是合理的，因为它可以恢复TNF-α阻断能力。事实上，由于ADA的发展而导致的对第一个TNFi没有反应似乎预示着SpA对第二个TNFi有更好的临床反应。如果ADA缺乏或较低且有足够的TNFi治疗水平，那么无效可能不是由于治疗效果的中和，而是因为TNF-α不是引发疾病活动的主要细胞因子。在这种情况下，切换到另一个目标可能是最好的策略（图1）。然而，进行ADAs测定并不总是可行的，其在临床实践中的使用也受到限制。在临床实践中，仍然缺乏来自更大系列的更强有力的证据来支持该措施的系统实施。
图1TNFi二次治疗失败可能的解决方案
讨论和观点
尽管建立治疗失败的简明定义很困难，但有必要设定一个通用标准，以便根据客观参数做出决定。我们提出了一个基于ASDAS-CRP、无关节外表现和低疾病对患者整体健康的影响的定义。然而，这个标准定义必须针对每个患者的情况进行个体化分析，排除治疗失败的其他原因，例如损害患者功能和幸福感的合并症以及其他与SpA无关的慢性疼痛（如骨折和退行性疾病）。在未来，基于最先进的成像技术，快速放射影像学进展的发现可能支持明确的失败，但目前（缺乏）证据排除了建立精确定义或截止点的能力。在这方面，已确定的是疾病活动性和放射学进展之间存在明确的纵向关系，这加强了实现低疾病活动性/非活动性疾病水平的必要性。
因此，在第一次TNFi治疗失败的患者中，改用具有不同作用机制的药物似乎是合理的，以避免长期存在疾病活动。在没有ADA的情况下发生二次治疗失败时，这也可能是最佳选择；如果证实免疫原性导致疗效丧失，则建议使用不同的TNFi，尽管缺乏比较TNF阻滞剂的临床试验使得难以确定哪个是最佳治疗步骤。目前ASDAS(NCT)试验正在对那些在第16周未达到非活动性疾病的患者进行苏金单抗剂量递增评估，但结果待定。肥胖/超重患者通常表现出更高的疾病活动性和对TNFi的反应降低，如果缺乏ADAs，可能会受益于剂量强化，这类似于针对银屑病患者提出的基于体重的苏金单抗给药剂量；但是，应始终建议所有肥胖患者减轻体重。最重要的是，我们还应该提醒患者，运动是治疗的基石，疾病的各个阶段都可从中获益。最后，在生物治疗失败的情况下，关于同时使用传统DMARDs或bDMARDs与JAKi的研究很少，因此未来的研究应该解决这一空白。
总之，在治疗失败的情况下仍有许多未知因素需要解决，需要更多的临床试验和真实世界研究以及更新的指南或共识算法来优化患者护理。治疗的最终目标必须是提高患者的生活质量并避免伤害，只有在治疗失败的情况下做出明智的决定从而改变药物或治疗靶点才能实现这一目标。
引用文献：JuanolaX,RamosMJM,BelzuneguiJM,etal.TreatmentFailureinAxialSpondyloarthritis:InsightsforaStandardizedDefinition.AdvTher.Apr;39(4):-.
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